随着医学技术的发展，晚期结直肠癌（CRC）患者死亡风险逐渐下降，治疗线数不断增加，总生存期（OS）也随之延长。但是，晚期CRC的三线及后线治疗可选择的药物仍然较少，很多患者面临后线无药可用的窘境。
对于晚期CRC患者的四线及后线治疗应如何排兵布阵？被《2020中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌指南》中以最高等级的1A类证据、最大力度的I级推荐，作为三线治疗的标准方案的中国原研药物呋喹替尼，在临床四线及后线中的应用情况究竟如何？本文3个晚期CRC多线治疗病例，特邀中山大学肿瘤防治中心王风华教授为大家带来简要点评。
邱妙珍 教授0Lm帝国网站管理系统
-博士生导师 美国约翰霍普金斯大学博士后0Lm帝国网站管理系统
-2018 ESMO Merit Award获得者0Lm帝国网站管理系统
-CSCO胃癌专家委员会委员 胰腺癌青年委员会委员0Lm帝国网站管理系统
-中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员0Lm帝国网站管理系统
现病史：患者因无明显诱因出现便血，至外院行肠镜检查提示降乙状结肠交界处肿物，于2013-08-19在外院行“乙状结肠癌根治术”，术后CT未见明确残留征象，外院基因检测提示MSS，KRAS突变，为求进一步治疗来我院就诊。
病理（2013-08-19，术后）：（乙状结肠）中分化腺癌，浸润至肠壁固有深肌层，可见脉管癌栓，送检肠切缘未见癌，送检淋巴结7枚，3枚见转移性腺癌。免疫组化：CK20（+），Villin（+），VEGF（-），EGFR（-），Ki-67约70%（+）。
诊断：乙状结肠中分化腺癌术后（pT2N2M0，IIIC期），MSS型，KRAS突变。
术后辅助治疗+随访（2013-09至2018-06）
患者于2013-09-10至2014-02-14行XELOX方案化疗8周期，之后定期复查。
2018-06-07复查CT提示左肺尖结节灶转移瘤较前增大、右肺下叶前基底段新发转移瘤。
2018-06-30至2019-01-29，外院给予“FOLFOX+贝伐珠单抗”方案一线治疗12周期，疗效评价非CR、非PD。2019-02至2019-07，外院行替吉奥单药维持治疗。
2019-07-31外院CT提示卵巢新发转移瘤、双肺多发转移瘤较前增多，疗效评价PD。
2019-08-31至2019-11-01，行“FOLFIRI+贝伐珠单抗”治疗5周期，于2019-11-06外院复查CT提示，右侧卵巢转移瘤较前进展，疗效评价PD。
2019-11-19至2020-02-21，外院行“雷替曲塞+洛铂+西妥昔单抗”治疗6周期，复查卵巢转移瘤较前进展，疗效评价PD。
患者因下腹肿块增大迅速并伴腹痛腹胀，遂于2020-03-18在我院行“双侧附件切除术”，术中探查腹盆腔见：腹腔内多量黄色腹水，肝脏表面、盆底及腹腔未见明显种植结节。术后病理提示：右侧附件（含转移瘤）符合肠腺癌转移。
2020-04-24至今，患者于我院口服呋喹替尼5 mg qd单药治疗，在服药过程中未诉特殊不适。治疗后2个月、5个月复查CT均为SD。
治疗8个月后（2020-12-28）我院CT提示：肝脏S6低密度灶，考虑转移瘤可能性大，较前稍增大；双肺多发结节及类结节，考虑转移瘤，其中双下肺部分病灶较前稍增大。总体疗效仍为SD。
末次随访时间：2021-02-24，PFS >11个月。
顾艳宏 教授0Lm帝国网站管理系统
-国家自然科学基金重大研究计划评审专家0Lm帝国网站管理系统
-中国抗癌协会大肠癌青委会副主任委员0Lm帝国网站管理系统
-中国医师协会结直肠肿瘤青委会副主任委员0Lm帝国网站管理系统
-中国医师协会外科学分会MDT青委会副主任委员0Lm帝国网站管理系统
现病史：患者于1月前（2018-04-04）行“左半结肠切除术”，术后病理诊断为中-低分化腺癌，今为求进一步治疗来诊。
病理（2018-04-04，术后）：2018-04-04日行“左半结肠切除术”。术后病理诊断为：腺癌，中-低分化癌，溃疡型，侵犯至浆膜层，未见神经侵犯，脉管内可见癌栓；双侧切端阴性；肠周淋巴结阳性（7/17）并见癌结节3枚；另外送“小肠”示慢性炎，未见癌组织侵及；小肠淋巴结阴性；上切端及下切端阴性；“阑尾”未见癌侵及；送“肠系膜下动脉根部淋巴结”阴性。
诊断：左半结肠腺癌术后（pT3N2bM0，IIIC期）。
第一阶段：前线治疗（2018-04至2019-08）
2018年4月起，予以“XELOX”方案化疗3周期，2018-09-04复查CT及PET-CT提示腹主动脉旁淋巴结转移，肿瘤标志物检测未见明显异常。基因检测提示MSS型，中TMB，PD-L1阴性，BRAF、NF1、PIK3CA、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变，KRAS、NRAS、HER2、POLE、POLD无突变。修正诊断：左半结肠腺癌术后（pT3N2bM0，IIIC期），复发转移IV期（腹腔淋巴结）。
2018-09-08起，二线予以“FOLFIRI+贝伐珠单抗”治疗，8周期后（2019-03-24）复查CT提示肠系膜根部多发肿大淋巴结，肿瘤标志物检测提示CA19-9为65.66 U/ml（↑），疗效评价PD。
2019-04起，患者开始口服瑞戈非尼三线治疗，2019-08-26复查CT提示腹主动脉周围及肠系膜根部多发肿大淋巴结，侵犯十二指肠水平部，疗效评价PD。
2019-09起，患者开始“呋喹替尼+PD-1单抗”治疗。
2周期后（2019-10-26）复查CT：腹主动脉周围及肠系膜根部多发肿大淋巴结，较前明显变少、变小；同时CA19-9水平明显下降。
2020-04，予以患者腹膜后淋巴结放疗，PTV: 50Gy/2Gy/25f。
病例提供者 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 魏孝礼
魏孝礼 教授0Lm帝国网站管理系统
-首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肿瘤临床协作组委员0Lm帝国网站管理系统
-黑龙江省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员会第一届委员会委员0Lm帝国网站管理系统
-黑龙江省医学会化疗分会委员 0Lm帝国网站管理系统
现病史：患者2014年7月出现大便变细，无脓血便，PET-CT提示直肠占位，肝多发占位，为求进一步治疗来诊。
查体：肛检可触及肿物，质硬，指套染血。PS评分0分。
病理（2014-07-24）：肠镜示（直肠）腺癌，中-低分化。
基因检测（2014-07-31）：KRAS、NRAS、BRAF野生型。
诊断：直肠腺癌（cTxN0M1，IV期），肝多发转移瘤，KRAS、NRAS、BRAF野生型，CRS 3分。
第一阶段：前线治疗（2014-08至2015-01）
分别于2014-08-05、08-19、09-02予以患者“mFOLFOX6+西妥昔单抗”治疗，共用药3周期，2014-09-09复查CT，提示肝转移灶较前增大，疗效评价PD。
分别于2014-09-23、10-11予以患者“伊立替康+雷替曲塞”二线治疗，共用药2周期，2014-11-10复查CT，提示肝转移灶较前增大，疗效评价PD。
分别于2014-11-26、12-21予以患者“雷替曲塞+替吉奥”三线治疗，共用药2周期，2015-01-06复查CT，提示肝转移灶较前增大，疗效评价PD。
第二阶段：四线治疗（2015-02至2016-05）
经筛选，患者符合“二线及以上标准化疗失败的晚期结直肠癌患者中比较呋喹替尼联合最佳支持治疗（BSC）与安慰剂联合BSC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究”，于2015-02-04始口服呋喹替尼，剂量为5mg，每日一次，连续服用21天，随后停药7天，28天一周期。
2016-04-26复查CT，提示病情平稳，疗效评价SD，至此PFS达到14.7个月。
2016-06-06，患者出组后行“经肝动脉化疗栓塞术+直肠癌动脉化疗灌注术”，术后至今长期行TACE+替吉奥口服治疗；2019-12-07至2020-02-26开始口服GB201治疗2周期，复查MRI提示局部病灶进展，疗效评价PD。
2020-03-09，患者再次行“经肝动脉化疗栓塞术+直肠癌动脉化疗灌注术”，并与2020-03-20起再次口服呋喹替尼治疗，至今疗效评价SD，PFS >12个月。
王风华 教授0Lm帝国网站管理系统
-中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科 0Lm帝国网站管理系统
-主任医师 主诊教授 博士0Lm帝国网站管理系统
-中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主委0Lm帝国网站管理系统
-中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会常委兼秘书0Lm帝国网站管理系统
-中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员0Lm帝国网站管理系统
-中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组委员0Lm帝国网站管理系统
-中国临床肿瘤协会胃癌专业委员会常委兼秘书0Lm帝国网站管理系统
-中国临床肿瘤协会胰腺癌专业委员会委员0Lm帝国网站管理系统
-中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组委员0Lm帝国网站管理系统
-中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠分会常委0Lm帝国网站管理系统
-广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主委0Lm帝国网站管理系统
-广东省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会副主委0Lm帝国网站管理系统
随着亚洲III期临床研究CONCUR研究的成功[1]，晚期CRC三线治疗正式步入靶向治疗的时代。此后可以高选择性地抑制VEGFR 1/2/3靶点的呋喹替尼III期FRESCO临床研究[2]，在设计上进一步增加了既往接受过抗血管生成治疗的患者，且证实了无论前线是否接受过抗血管生成治疗，患者的OS都得到了显著延长，且降低死亡风险的获益基本一致，为晚期三线CRC患者又提供了全新的治疗选择。
该研究共纳入416例既往曾接受至少两线化疗或/和靶向治疗的转移性CRC，结果显示，呋喹替尼加最佳支持治疗，对比安慰剂加最佳支持治疗，中位OS（9.30个月vs 6.57个月，HR=0.65，P<0.001）和中位PFS（3.71个月vs 1.84个月，HR=0.26，P<0.001）显著延长。此外，呋喹替尼加最佳支持治疗组的总体客观缓解率（ORR）为4.7%，疾病控制率（DCR）为62.2%，显著优于安慰剂加最佳支持治疗组0%的ORR（P=0.012）和12.3%的DCR（P<0.001），完全达到了试验预设的所有研究终点和预期目标，且安全性特征比较好，常见的药物相关不良事件均为靶点相关，如高血压、手足综合征和蛋白尿等, 且临床上可以预期、可以控制、可以逆转。
FRESCO研究亚组分析按既往是否接受过靶向治疗将患者分为PTT（既往接受过靶向治疗）亚组和非PTT（既往没有接受过靶向治疗）亚组。PTT亚组中，与安慰剂组相比，呋喹替尼组中位OS（7.69个月vs 5.98个月，HR=0.63，P=0.023）和中位PFS（3.65个月vs 1.84个月，HR=0.24，P<0.001）仍有显著延长；非PTT亚组中，呋喹替尼组中位OS（10.35个月 vs 6.93个月，HR=0.63，P=0.01）和中位PFS（3.81个月 vs 1.84个月，HR=0.28，P<0.001）同样显著优于安慰剂组。安全性方面，PTT亚组中未观察到≥3级的治疗相关不良事件（TEAEs）；且PTT亚组与非PTT亚组使用呋喹替尼后≥3级TEAEs发生率相似（61.3%和61.1%）。该研究的亚组分析显示，无论既往是否接受过靶向药物治疗，呋喹替尼均能为三线转移性CRC患者带来临床获益。
本文分享的3个病例均为晚期转移性CRC，其中病例1为MSS型CRC，伴有肺转移及子宫转移；病例2为中TMB MSS型CRC，伴腹腔淋巴结转移；病例3为直肠腺癌肝转移。晚期转移性CRC患者在治疗进程达到三线、四线甚至后线时，治疗选择往往较少，而本文3个病例在四线/后线呋喹替尼治疗时获得了较长的无进展生存期（病例1：PFS >11个月；病例2：PFS >18个月；病例3：PFS >15个月），总生存期也得到显著延长。
通过本文3例患者获得的长期OS，可以看出呋喹替尼不仅在三线治疗中疗效优异，在CRC后线治疗中亦有非常广阔的应用前景，可以极大程度延长患者的预后生存，使患者活得更久。
值得一提的是，病例2患者应用的是呋喹替尼联合PD-1单抗治疗，这种抗血管生成药物联合免疫治疗的模式是当下的研究热点。从机制上讲，一方面，抗血管生成药物不仅能逆转血管内皮生长因子（VEGF）导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化，促进T细胞和其他免疫效应分子的输送；另一方面，ICIs可以通过激活效应T细胞，使肿瘤血管系统正常化，增加效应T细胞的浸润及杀伤功能。
在临床研究中,也已经发现该联合疗法可以起到“1+1>2”的作用。2020 ASCO会议上，一项呋喹替尼联合信迪利单抗在中国难治性mCRC患者三线及以上治疗的真实世界回顾性研究[3]显示出一定的有效性。该研究纳入的52例患者均为MSS型，总体ORR为15.38%（8/52）, 疾病控制率（DCR）为57.69%（30/52），中位PFS为108天。亚组分析显示，有无肺转移、不同原发肿瘤部位（左半/右半结肠）患者的PFS均无显著差异（P=0.69，0.49）。
本文3个病例印证了呋喹替尼在后线治疗中的优异疗效和可耐受性的同时，也令人期待其更多的联合治疗探索，为晚期CRC患者提供更丰富的治疗选择。
[1] Li J, et al. Lancet Oncol. 2015; 16: 619-629.
[2] Jin Li,et al. JAMA. 2018; 319(24): 2486-2496.
[3] Miaomiao Gou, et al.2020 ASCO Abstract 4028.
